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核苷酸代谢

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文集 医学分子细胞遗传基础 共 17 篇

#课程笔记2026-2027

目录

第一节 概述

核苷酸是核酸（DNA、RNA）的基本组成单位

  • DNA：deoxyribonucleic acid
  • RNA：ribonucleic acid

结构：P磷酸基团、R核糖、B碱基（AGCUT）

核苷酸的分类（按碱基）

  • Nucleotide Purine Nucleotide
  • Pyrimidine Nucleotide

核苷酸的生理功能

  1. 核酸合成的原料（最主要功能）
  2. 构成能量物质（ATP、GTP）
  3. 参与代谢调节（cAMP、cGMP）
  4. 组成辅酶
    • AMP是NAD、FAD、辅酶A的组成成分
  5. 多种活化中间代谢物的载体
    • CDP－胆碱、CDP-乙醇胺参与合成磷脂
    • UDP-葡萄糖参与糖原合成

人体内核苷酸的来源

  • 食物、自身合成（主要）；非营养必需物质

核苷酸代谢

  • 嘌呤核苷酸代谢
    • 合成：从头合成、补救合成
    • 分解
  • 嘧啶核苷酸代谢
    • 合成：从头合成、补救合成
    • 分解

第二节 核苷酸的合成代谢

一、嘌呤核苷酸的合成代谢

Biosynthesis of Purine Nucleotides

  • 从头合成（de novo synthesis）：肝、小肠粘膜、胸腺
  • 补救合成（salvage pathway）：脑、骨髓

（一）嘌呤核苷酸的从头合成

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位、CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程

  1. 部位：胞液
  2. 原料：磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、一碳单位（甲酰基）
    • ScreenShot_2026-10-22_102353_6032x
  3. 从头合成过程（胞液）：source-IMP-AMP/GMP
    1. IMP的合成
      • R-5-P + ATP —PRPP合成酶— PP-1-R-5-P + AMP
      • PP-1-R-5-P + 谷氨酰胺 —酰胺转移酶— H2N-1-R-5‘-P + 谷氨酸
      • H2N-1-R-5‘-P + 甘氨酸 —GAR合成酶/ATP、Mg2+— 甘氨酰胺核苷酸（GAR）
      • GAR + N10-甲酰FH4 —转甲酰基酶— 甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）+FH4
      • FGAR + 谷氨酰胺 —ATP、Mg2+— 甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）
      • FGAM —ATP，Mg2+，K+/AIR合成酶— 5氨基咪唑核苷酸（AIR）+ H2O
      • AIR + CO2 —— 5氨基咪唑4羧酸核苷酸（CAIR）
      • CAIR + 天冬氨酸 —ATP，Mg2+/合成酶— 5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺核苷酸（SAICAR）
      • SAICAR —裂解酶— 5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸（AICAR）+ 延胡索酸
      • AICAR + N10甲酰FH4 —转甲酰基酶— 5甲酰基咪唑4甲酰胺核苷酸（FAICAR）+ FH4
      • FAICAR —环水解酶— 次黄嘌呤核苷酸（IMP）+ H2O
    2. AMP和GMP的合成
      • IMP + 天冬氨酸 —Mg2+、GTP/腺苷酸代琥珀酸合成酶— 腺苷酸代琥珀酸 —腺苷酸代琥珀酸裂解酶— AMP + 延胡索酸
      • IMP + NAD+ + H2O —IMP脱氢酶— NADH + H+ + XMP —谷氨酰胺、ATP/GMP合成酶— 谷氨酸 + GMP
    3. ADP、ATP 及GDP、GTP 的生成
      • AMP —ATP/激酶— ADP —激酶— ATP
      • GMP -ATP/激酶— GDP —ATP/激酶— GTP
  4. 从头合成的特点
    1. 关键酶：PRPP合成酶、酰胺转移酶
    2. 以5磷酸核糖为原料，逐步合成嘌呤核苷酸，而非先合成嘌呤碱，再与磷酸核糖结合（先甜后苦）
    3. IMP是重要的中间产物
    4. 先合成单磷酸核苷(NMP)，在此基础上合成二磷酸核苷和三磷酸核苷(NDP, NTP)
    5. 主要在肝脏进行，其次是小肠粘膜和胸腺
  5. 从头合成的调节（反馈调节）
    1. IMP、AMP、GMP（-）（1，PRPP合成酶、酰胺转移酶）
    2. 5磷酸核糖（＋）PRPP合成酶 -PRPP （＋）酰胺转移酶
    3. AMP（－）腺苷酸代琥珀酸合成酶
      • GMP（－）IMP脱氢酶
    4. GTP促进AMP生成，ATP促进GMP生成，保持平衡 - ScreenShot_2026-10-22_104931_4842x

（二）补救合成途径（或重新利用）

细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸

  1. 特点：过程简单，耗能少
  2. 方式：
    1. 嘌呤 + PRPP
      • 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyl transferase, APRT）
      • 次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）
      • 腺嘌呤 + PRPP —APRT— AMP + PPi
      • 次黄嘌呤 + PRPP —HGPRT— IMP + PPi
      • 鸟嘌呤 + PRPP —HGPRT— GMP + PPi
    2. 嘌呤核苷磷酸化
      • 激酶
      • 腺嘌呤核苷 + ATP —腺苷激酶— ADP + AMP
  3. 生理意义
    • 减少能量和氨基酸的消耗
    • 为不能进行嘌呤从头合成的组织提供嘌呤核苷酸（脑、骨髓
      • 脑组织需依赖补救途径合成嘌呤核苷酸
        • HGPRT含量高、酰胺转移酶含量低
        • Lesch-Nyhan Syndrome：HGPRT缺失

（三）嘌呤核苷酸的相互转变（保持平衡）

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AMP、GMP、IMP的相互转变

（四）脱氧核糖核苷酸的生成

特点：在二磷酸核苷（NDP -> dNDP）水平上进行

NDP + NADPH + H+ —核糖核苷酸还原酶— NADP+ + H2O + dNDP

二、嘧啶核苷酸的合成代谢

Biosynthesis of Pyrimidine Nucleotides

  • 从头合成 de novo synthesis
  • 补救合成 salvage pathway

相比嘌呤核苷酸：

  • 相同点：
    1. 合成原料基本相同
    2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏
    3. 都有2种合成途径(从头和补救途径)
    4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成其它核苷酸
  • 不同点：
index purine pyrimidine
1 在5'-P -R基础上合成嘌呤环 先合成嘧啶环再与5'-P-R结合
2 先合成IMP 先合成UMP
3 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成

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（一） 嘧啶核苷酸的从头合成

  • 部位：胞液
  • 原料：Asp, Gln, CO2
  • 过程（先合成嘧啶环，再加磷酸核糖）：
    1. UMP的合成：
      • 谷氨酰胺 + HCO3 + 2ATP —氨基甲酰磷酸合成酶II— 2ADP + Pi + 氨基甲酰磷酸 + 谷氨酸
      • ScreenShot_2026-10-22_112148_7832x
      • 氨基甲酰磷酸 + 天冬氨酸 —天冬氨酸氨基甲酰基转移酶— Pi + 氨甲酰天冬氨酸
      • 氨甲酰天冬氨酸 —二氢乳清酸酶— H2O + 二氢乳清酸
      • 二氢乳清酸 + NAD+ —脱氢酶— NADH + H+ + 乳清酸orotate
      • 乳清酸 + PRPP —磷酸核糖转移酶— PPi + 乳清酸核苷酸（OMP）
      • OMP —脱羧酶— CO2 + 尿嘧啶核苷酸（UMP）
    2. CTP 的合成
      • UMP + ATP —尿苷酸激酶— ADP + UDP
      • UDP + ATP —二磷酸核苷酸激酶— ADP + UTP
      • UTP + 谷氨酰胺 + ATP —CTP合成酶— 谷氨酸 + ADP + Pi + CTP
    3. 脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的合成
      • NDP —核糖核苷酸还原酶— dNDP
      • dNDP —ATP— dNTP + ADP
      • dUDP —— dUMP 或 dCMP —脱氨基— dUMP
      • dUMP —胸苷酸合酶/甲基化— dTMP —— dTDP —— dTTP
    4. 从头合成的调节
      • 氨基甲酰磷酸合成酶II（哺乳类）
      • Asp氨基甲酰基转移酶（细菌）
      • PRPP合成酶
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（二）嘧啶核苷酸的补救合成

Salvage pathway

  • 嘧啶 + PRPP —嘧啶磷酸核苷转移酶— 一磷酸嘧啶核苷 + PPi
    • （尿嘧啶、胸腺嘧啶、乳清酸）
  • 尿嘧啶核苷 + ATP —尿苷激酶— UMP + ADP
  • 脱氧胸苷＋ATP —胸苷激酶— TMP＋ADP

三、核苷酸抗代谢物具有重要的临床应用价值

嘌呤、嘧啶、叶酸和某些氨基酸的类似物，通过竞争性抑制或“以假乱真”等方式，干扰或阻断体内核苷酸的合成，使癌变细胞中核酸和蛋白质的生物合成被快速抑制，抑制肿瘤细胞增殖（抗肿瘤）

（一）嘌呤类似物

  • 次黄嘌呤类似物—6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）
    1. 6-MP核苷酸竞争抑制IMP转变为AMP、GMP
    2. 6-MP竞争抑制HGPRT，补救合成受阻
    3. 6-MP核苷酸抑制PRPP酰胺转移酶，从头合成受阻

（二）嘧啶类似物

  • 5-氟尿嘧啶（5-fluoro-uracil, 5－Fu）
    • 临床抗癌药，与胸腺嘧啶类似 1. 转变为FdUMP，与dUMP结构相似，抑制胸苷酸合酶，减少dTMP合成 2. 以FUMP方式参入RNA，破坏RNA结构

（三） 叶酸类似物

  • 氨喋呤、氨甲喋呤 aminopterin, methotrexate, MTX
    • 作用机理：竞争性抑制二氢叶酸还原酶
    • 临床应用：MTX治疗白血病

叶酸类似物-MTX：dUMP 不能甲基化、dTMP合成受阻、DNA合成受阻

（四）谷氨酰胺类似物

  • 氮杂丝氨酸 azaserine
    • 作用机理：结构与谷氨酰胺类似，干扰嘌呤、嘧啶核苷酸的合成

（五）核苷类似物

  • 阿糖胞苷，环胞苷
    • 改变核糖结构，抑制CDP还原成dCDP，影响DNA合成

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第三节 核苷酸的分解代谢

一、嘌呤核苷酸的分解代谢

  1. 基本过程（类似于食物中核苷酸的消化）
    • AMP - 次黄嘌呤 —黄嘌呤氧化酶— 黄嘌呤 —黄嘌呤氧化酶— 尿酸
    • GMP - 鸟嘌呤 —鸟嘌呤脱氨酶— 黄嘌呤 —黄嘌呤氧化酶— 尿酸
  2. 嘌呤核苷酸的代谢终产物
    • 尿酸 Uric Acid
    • 正常人血尿酸 119-357 μmol/L （20-60 mg/L）
      • 男 267.7 μmol/L （45 mg/L）
      • 女 208.2 μmol/L （35 mg/L）
    • 血尿酸过高：痛风症gout；血尿酸 > 80 mg/L
    • 原发性痛风症、继发性痛风症
    • 痛风症的治疗
      1. 服用排尿酸的药物（丙磺舒、水杨酸、欣可芬）
        • 机理：抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而促进尿酸的排出
      2. 别嘌呤醇（次黄嘌呤类似物）机理：
        1. 抑制黄嘌呤氧化酶
        2. 生成别嘌呤醇核苷酸，消耗PRPP，嘌呤核苷酸合成减少

二.嘧啶核苷酸的分解代谢

嘧啶核苷酸 —核苷酸酶— 嘧啶核苷 —核苷酶— 嘧啶（进一步分解）

嘧啶碱的分解终产物：（易溶于水）

  • β-丙氨酸
  • β-氨基异丁酸
  • CO2、NH3

final

嘌呤核苷酸代谢

  • 从头合成
    • 元素来源、原料、关键酶、重要中间产物、调节
  • 补救合成
    • 意义
  • 脱氧核苷酸的生成（NDP dNDP）
  • 抗代谢物
    • 作用机理
  • 分解代谢
    • 产物（尿酸）、痛风症、痛风症的治疗

嘧啶核苷酸代谢

  • 从头合成
    • 元素来源、原料、关键酶、重要中间产物、调节
  • 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较
  • 脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成
  • 抗代谢物
    • 作用机理
  • 分解代谢
    • 产物