肿瘤的分子遗传基础1

肿瘤遗传

肿瘤：五大遗传病之一

• 瘤生成
• 癌症的遗传基础
• 家族性癌症
• 癌症的个性化治疗
• 肿瘤与基因/环境相互作用

瘤生成

Neoplasia

• 肿瘤(Tumor)是机体在各种致瘤因子作用下，细胞无控式快速增殖的赘生物（neoplasm），又称赘瘤。（in situ）
• 癌症(Cancer)是赘瘤恶性化（malignant）发生转移（metastasizing）的恶性肿瘤。

癌症的分类

• 肉瘤：间质组织来源
• 癌：上皮组织来源
• 造血淋巴系统：骨髓、淋巴系统、外周血来源。

癌症的遗传基础

• 50多种常见癌症
• 数以万计的生物样本级临床数据
• 样本的重要类型突变
• 转录组学和表观与遗传水平的数据

癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas Program, TCGA, 2005) 国际癌症基因组协作研究计划（International Cancer Genome Collaborative Research Program, ICGC）

癌症的遗传基础

• 驱动基因 driver gene：被认为与癌症本身发展与进程有关，又称为主控基因（一种癌症2～8种，eg.P53）
  • 非随机的高频突变
  • 一旦突变就会促进癌症发生发展
  • 在多种癌症中存在
• 过客基因 passenger gene：不是直接引起肿瘤，具有个体差异，又称为副控基因
  • 在癌症发展中随机出现
  • 不是出现在特定癌症中
  • 具有个体差异
• 细胞遗传学改变 cytogenetic chages：肿瘤中存在染色体数目和结构的畸变
  • 在多种癌症中存在细胞遗传学改变
  • WGS置换了细胞遗传学检测

主控基因的细胞功能

• 编码参与细胞增殖信号通路的蛋白
• 参与细胞接触抑制的骨架成分
• 调节细胞周期及有丝分裂
• 调节细胞凋亡
• 检测和修复突变
• 作为miRNA调控基因表达

主控基因突变谱特点

• 多种不同类型的基因组改变：大部分突变体细胞是没有表型效果的，但关键的驱动基因突变（可能是致命性的突变）就会启动癌症发生。
• 染色体畸变：发生易位生成融合基因 (如慢性粒细胞白血病中的融合基因BCR-ABL); 导致基因扩增; 特殊情况的染色体碎裂 (WHIM综合征患者的自我疗愈)

遗传和表观遗传突变后的结果

• 基因组不稳定
• 表观修饰异常
• 细胞周期失控
• 增殖失控
• 分化异常
• 凋亡异常

癌症需要突变多步累积损伤

癌症细胞异质性

• 由副控基因导致的
• 同一种癌症不同个体/同一个体不同组织/同一组织不同细胞类型

主控基因类型

• 癌基因（Oncogene）: 肿瘤细胞中原癌基因的单个等位基因被激活，发生功能增强性突变，形成癌基因。
  • 原癌基因（Proto-oncogene）: 存在正常细胞中的促进细胞生长的基因
• 抑癌基因（Tumor-suppressor gene, TSG）: 在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，肿瘤细胞中抑癌基因的两个等位基因都发生功能丢失突变或者单个等位基因发生显性负效应（dominant negative）突变。

原癌基因突变的机制

• 基因扩增：基因拷贝数增多（如EGFR,RAS,MYC）
  • 双微体（Double minutes，DMs）是细胞遗传学主要的基因扩增形式，染色体之外的可以独立扩增的DNA片段，含有癌基因。又称为染色体外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）
  • 均质染色区（Homogeneously staining regions，HSRS），是染色体特定区段经基因扩增形成异常的增长结构，表现为均匀无带纹的浅染区域。
  • HSRS与DMs相互转化形成动态基因组异常
• 编码区突变与表观突变
  • eg. K-Ras,N-ras, H-ras 在密码子12,13,61处的突变
  • 2型多发性内分泌腺样癌（Multiple Endocrine Adenomatosis,type2，MEN2）的RET基因发生点突变。三个临床亚型
• 调控区突变与表观突变：原癌基因增强子突变/病毒基因组成分（如强启动子）插入到原癌基因附近引起基因增强表达或引起异染色质重塑
• 染色体易位：慢性粒细胞白血病(CML)和淋巴瘤中的费城染色体t(9;22)(q34;q11)
• 异位异时的突变(Ectopic and heterochronic mutations)：M2型白血病的t(8;21)(q22;q22.1)

抑癌基因的功能

• 看门基因（Gate-keepers）: 直接参与细胞周期和生长抑制调控的。如p53基因
• 守护基因（Caretakers）: 参与DNA损伤修复和维护基因组完整稳定。如WRN基因

肿瘤形成的二次打击假说

• 二次打击假说（Two-Hit Hypothesis）：一个细胞的恶性转化至少需要两次以上的遗传损伤打击。一次突变只能引起细胞某种程度的增殖,并不足以使细胞完全脱离正常的调控机制
  • 二次打击假说可以解释视网膜母细胞瘤的两种临床分型
  • RB1基因是第一个确定的抑癌基因
• 杂合性丢失 (Loss of Heterozygosity，LOH)是指一对杂合的等位基因变为纯合状态。抑癌基因只有发生LOH，才能诱发肿瘤发生
  • 原位突变或者转录沉默
  • 体细胞重组
  • 有丝分裂姐妹染色体单体没有分开
  • 正常基因的染色体丢失
  • 通常第一次是基因突变；第二次是基因突变、表观突变或者基因组突变

癌家族

• 癌家族（cancer family）是指一个家族的几代人中有多个成员患同种或者不同种的肿瘤，这个家族称为癌家族。如Li-Fraumeni症候群。

p53的功能

• 有一半的癌症存在p53突变。p53参与许多生物学功能，包括
  • 转录调控
  • 细胞周期调控：G1-S期的停滞
  • DNA修复：DNA损伤后，启动p53调控细胞周期停滞在G1期，进行损伤修复
  • 凋亡：当DNA损伤无法修复， p53诱导细胞凋亡

癌症是体细胞基因突变的遗传病

• 突变基因特性：控制细胞增殖和死亡的基因
• 突变基因类型：第一次突变发生在体细胞或者生殖细胞中；第二次突变发生在体细胞中
• 癌变过程：多步突变累积
• 肿瘤异质性：个体、组织、细胞各层面
• 癌症的最终结果：细胞增殖增强，凋亡降低
• 遗传类型：家族性（单基因遗传方式）；后天散发（多因子遗传方式）

家族性癌症

家族性癌症(Cancer in Families)是指一个家族中有多个成员患同一类型的肿瘤，称为家族性癌。临床也称为遗传型肿瘤

AD家族性癌症中抑癌基因的激活

• 视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma）[OMIM 180200]
  • 发病率1/20000（中国发病率大概1/10000 ）
  • 4岁前发病；最终需手术治疗
  • 40% 为遗传型病例，发病早（1岁前后），症状严重
  • 主要致病基因Rb缺失或易位，第二次打击概率大，但也存在偶然性；>90% 外显率
  • 60%为散发型病例
• 家族性乳腺癌（Familial Breast Cancer）
  • 国内发病率3-5/10000（女性）；终生风险12%
  • 3%-5%是遗传型病例
  • 呈现AD遗传，具有较高外显率90%
  • 携带BRCA1,BRCA2突变的个体发病风险高于普通人群4-7倍
  • 男性终生患病风险为0.1%，其中10%-20%男性患者BRCA2突变，该突变使男性发病风险提高10-60倍
• 
• 家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis, FAP）[OMIM 175100]
  • 发病率约为1/10000
  • 大部分散发型，1%遗传型
  • 100% 外显率，符合AD遗传方式
  • 大部分40岁前发病
  • 主要由抑癌基因APC（adenomatous polyposis coli）突变导致
  • APC蛋白功能：调控 β-catenin（细胞骨架蛋白，转录共激活因子），引起降解

AR家族性癌症中抑癌基因的激活

• 参与DNA修复以及维持染色体和基因组完整性的修复酶基因突变，功能丧失会引发癌症。
• 由X射线、UV或者某些化学试剂造成的染色体不稳定和DNA损伤
  • 毛细血管扩张性共济失调 (axaxia telangiectasia, AT)
  • 范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)
  • 布卢姆综合征（ Bloom syndrome，BS）
  • 着色性干皮病 (xeroderma pigmentosum，XP)
• DNA损伤修复；核苷酸切除修复（Nucleotide Excision Repair，NER）

癌症的个性化治疗

• 基因表达谱分析
  • 比较基因组杂交（Comparative Genomic Hybridization，CGH）
  • 聚类分析 Clustering into signatures
• 基因表达特征的应用
  • 作为肿瘤病理分型标准
  • 突变类型研究
  • 指导诊断和治疗
    • 肺癌特殊基因分析：EGFR突变,ALK重排,c-MET扩增和重排(外显子14跳跃),KRAS突变
    • WGS
  • 临床预后评估
  • 功能研究

癌症的基因与环境互作

Global status report on cancer 2026: the future we choose together

• 对环境因素敏感的基因变异
  • 致癌代谢基因变异体对肺癌发病风险的影响
    • 细胞色素P450（CYPs，超基因酶家族）催化香烟成份氧化代谢，使之形成致癌物导致的DNA加合物。C Y P 基因变异与肺癌发生相关。
  • DNA 修复基因变异体对癌症发病风险的影响
    • 核苷酸切除修复(nucleotide-excision repair, NER)；
    • 同源重组(homologous recombination)
    • 错配修复(mismatch repair)几个系统基因
  • 肺癌的GWAS分析(全基因组） 不同人群的基因变异体对疾病风险的影响不同