细胞的适应、损伤与死亡

正常细胞：限定在极小范围的功能与结构；维持在稳定状态、“内稳态homeostasis”

细胞适应 cellular adaptation

应对外界生理Physiologic/病理Pathologic 刺激 stimuli
新的、保留细胞活性的状态
通过：体积（Atrophy、Hypertrophy）和数量（Hyperplasia）、形态（metaplasia）

细胞萎缩 Cellular Atrophy

细胞体积的减小——细胞内物质的丧失

细胞萎缩——组织萎缩——器官萎缩(器官不一定萎缩，eg颅内）
生理性（eg.胸腺）/病理性
蛋白合成和降解的新平衡
常见诱因：
- Decreased workload
- Loss of innervation
- Diminished blood supply
- Inadequate nutrition
- Aging （senile atrophy）
- Loss of endocrine stimulation
- Pressure

atrophy of disuse or innervation atrophy
aging(senile) atrophy or ischemic atrophy

萎缩的病理变化

Decreased number of cell organelles
Increased autophagic vacuoles
Lipofuscin granules 脂褐色素
Brown atrophy

萎缩的影响和结局

器官、组织、细胞功能下降并通过减少细胞体积、数量和降低代谢，使之与营养、激素、生长因子的刺激及神经支配之间达到新的平衡。
可逆性变化，轻度萎缩在病因去除后有可能恢复正常体积与功能，持续萎缩的细胞则逐渐死亡而消失（凋亡）

细胞肥大 Cellular Hypertrophy

细胞体积的变大与细胞数量的增多

细胞肥大——组织肥大
生理性/病理性
特殊的激素刺激
增加的功能需求
往往同时伴有数量增多hyperplasia（有分裂能力与否

肥大的病理变化

肥大的细胞体积增大，核增大深染。
肥大组织与器官体积均匀增大。
肥大的细胞蛋白合成活跃，细胞器(如线粒体、微丝、内质网、高尔基复合体及溶酶体)含量增加，细胞功能增强。

肥大的影响和结局

代偿性肥大是有限度的，失代偿时，会产生脏器组织功能不足。

细胞增生 Cellular Hyperplasia

组织或器官中的细胞数量的增加

Physiologic
- Hormonal hyperplasia & Compensatory hyperplasia( the myth of Prometheus )
Pathologic
- Excessive hormone & locally produced GFs
- Abnormal but remains controlled, will regress after stimulation is eliminated
- However, a fertile soil for cancerous proliferation

肥大和增生常相伴发生。

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发展目标 1：肥大与增生的区别

比较项	肥大	增生
概念	功能需求增加，合成代谢旺盛，细胞、组织、器官体积增大，功能增强	细胞有丝分裂活跃，数目增多，组织器官体积增大，功能活跃
原因	器官组织功能负荷过重，或内分泌激素增多	大多数病理性增生是由于激素或生长因子刺激所致
机制	结构蛋白合成活跃、细胞器数量增加	细胞进入细胞周期而不断分裂增殖
大体形态	组织器官体积增大	组织器官体积增大：弥漫性增生表现为均匀弥漫增大，局限性增生表现为单发或多发结节
镜下形态	细胞体积增大，细胞核肥大深染，可伴增生	实质细胞数目增多，间质细胞也可增生，甚至组织结构不同程度紊乱
举例	高血压：左室心肌细胞肥大；妊娠子宫：激素分泌增多→子宫平滑肌细胞肥大+增生→子宫肥大	细菌感染：淋巴结内淋巴细胞增生；妊娠乳腺（生理性）：激素分泌增多→乳腺小导管、小叶腺泡增生→乳腺增生

肥大与增生常相伴发生：一般来说，增殖能力较强的细胞主要表现为增生，如乳腺；增殖能力较弱的细胞主要表现肥大，如子宫平滑肌；而无增殖能力的细胞只能表现为肥大，如心肌。

细胞化生 Cellular metaplasia

⼀种分化成熟的细胞类型被另⼀种分化成熟的细胞类型所取代的过程。

化生一般只发生在分裂增殖能力活跃的细胞类型中，而且往往发生在同源细胞之间。

上皮组织的化生
- 鳞状上皮化生
- 柱状上皮化生
间叶组织化生：间叶组织受到损伤或不良刺激时，其幼稚的成纤维细胞可转变为成骨细胞或成软骨细胞，分别称为骨化生或软骨化生。
Genetic reprogramming of stem cells induced by cytokines, GFs and extracellular matrix components
An adaptive substitution: sensitive to stress （eg. fragile columnar → better able to withstand the adverse environment (rugged squamous)
Two-edged sword, malignant transformation
Epithelial vs. mesenchymal metaplasia

变性 Degeneration

Definition
- 代谢紊乱。Metabolic derangement
- 大量多种非正常物质的积累。Accumulation of abnormal amounts of various substances
Features
- Transiently or permanently
- Harmless or severely toxic
- Located in cytoplasm or nucleus，intracelluar or extracelluar
- Produced by itself or merely stores products coming from elsewhere

细胞水肿

细胞内水和钠离子的过多聚集，称为细胞水肿（cellular swelling），又称水变性（hydropic degeneration）。

是细胞损伤中最早出现的改变，也是最常见的细胞变性，多见于心、肝和肾等器官的实质细胞。
发生机制：缺氧、感染和中毒等因素损伤细胞内的线粒体，ATP 生成减少，细胞膜 Na⁺-K⁺ 泵功能障碍，导致细胞内 Na⁺ 和水增多。

病理变化

肉眼观：病变器官体积增大，重量增加，边缘圆钝、包膜紧张，切面外翻，颜色苍白、无光泽。
镜下观：细胞肿大，胞浆淡染，胞质内布满红染细小颗粒，这些颗粒是肿胀的线粒体、内质网等细胞器；严重时整个细胞膨大如气球，胞质近乎透明，称气球样变。

结局

去除病因后可恢复正常，因此是非致死性、可逆性损伤。

脂肪变性

中性脂肪（主要是三酰甘油）蓄积于非脂肪细胞的细胞质中，称为脂肪变性（fatty degeneration）。

可发生于肝、心和肾等器官的实质细胞，与感染、缺氧、中毒、营养不良、酗酒及过度肥胖等相关。
所有主要类别的脂质都可以在细胞中积累，如三酰甘油、胆固醇/胆固醇酯和磷脂；磷脂可在损伤细胞浆中形成髓鞘样小体（myelin figures），是坏死细胞中髓鞘的组成部分。

肝脂肪变性（最常见）

肝是脂质代谢的主要场所，脂质代谢的任何环节出现障碍，都可能导致肝脂肪变性。主要机制：

肝细胞内脂肪酸过多：高脂饮食或营养不良时加速体内脂肪组织大量分解，过多的脂肪酸经血液入肝。
脂肪酸氧化障碍：缺氧、感染等可使线粒体受损，脂肪酸氧化受阻。
脂蛋白合成障碍：营养不良、四氯化碳中毒和胆碱缺乏等使载脂蛋白、脂蛋白合成减少，不能将脂肪及时转运而在肝细胞内堆积。

肉眼观：肝体积增大，颜色淡黄，质较软，切面油腻感。
镜下观：石蜡切片中脂肪被二甲苯溶解，故脂滴呈大小不等的圆形空泡，严重时可相互融合形成大空泡，细胞核被挤压到细胞一侧；苏丹染色（一种特殊的组织化学染色方法）可将冰冻组织的脂滴染成橘红色，以利于观察鉴别。
脂肪变性在肝小叶的分布与病因有一定关系：慢性淤血时小叶中央区缺氧较重，脂肪变性首先发生在小叶中央区；有机磷中毒时往往小叶周围区较严重；严重中毒和传染病时肝细胞弥漫受累。

心肌脂肪变性

多见于贫血、缺氧、磷或砷中毒、白喉或痢疾等严重感染。
最显著的发生部位是乳头肌和心内膜下心肌。脂肪变性较严重区域的心肌呈黄色条纹，病变轻微区域的心肌呈暗红色，两者相间横向排列，如虎斑样外观，故称为“虎斑心”。
光镜下：心肌细胞浆中出现细小、串珠样脂肪空泡，排列于纵行的肌原纤维间。
严重的心肌脂肪变性可使心肌收缩力减弱，甚至可导致心力衰竭。

结局

轻度脂肪变性对肝细胞功能一般没有影响，病因去除后可恢复。
重度脂肪变性的肝细胞可进一步发展为坏死，并可继发肝炎以及纤维组织增生，导致肝硬化。

胆固醇和胆固醇酯蓄积

胆固醇是细胞膜的重要成分，一般不形成蓄积；下列病理情况下胆固醇可蓄积在细胞内，形态上表现为细胞内空泡。

动脉粥样硬化：大动脉粥样斑块内，内膜中平滑肌细胞和巨噬细胞内充满脂质空泡，主要为胆固醇和胆固醇酯，可随细胞破裂释放至细胞外，形成胆固醇结晶。
黄色瘤：遗传性或者后天性高胆固醇血症中，巨噬细胞吞噬大量胆固醇而胞质呈泡沫状，这些细胞可成团出现在皮下结缔组织和肌腱中，形成肿瘤样肿物。
泡沫样巨噬细胞：坏死组织（如脑）释放的脂质可被巨噬细胞吞噬，胞浆呈泡沫状；此类泡沫样细胞也可出现在慢性胆囊炎黏膜固有层中，称为胆固醇沉积症或者胆固醇息肉。
尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease, type C）：因胆固醇转运有关的酶突变，可导致各个脏器细胞均出现胆固醇的蓄积。

发展目标 2：细胞水肿与脂肪变性的区别

比较项	细胞水肿	脂肪变性
概念	细胞内水和钠离子的过多聚集	中性脂肪（主要是三酰甘油）蓄积于非脂肪细胞的细胞质中
蓄积物质	水和 Na⁺	脂类物质（三酰甘油、胆固醇/胆固醇酯和磷脂等）
蓄积部位	细胞内	细胞内
主要机制	损伤线粒体，ATP 生成减少，细胞膜 Na⁺-K⁺ 泵功能障碍	脂质代谢障碍（肝细胞内脂肪酸过多、脂肪酸氧化障碍、脂蛋白合成障碍）
肉眼	器官体积增大、重量增加、边缘圆钝、颜色苍白无光泽	肝体积增大、颜色淡黄、质较软、切面油腻感
镜下	细胞肿大、胞浆淡染、红染细小颗粒，严重时气球样变	胞质内圆形脂滴空泡，大空泡可将核挤向细胞一侧
特殊染色	—	苏丹染色（冰冻组织）脂滴呈橘红色
结局	去除病因后可恢复正常	轻度可恢复；重度可发展为坏死，甚至肝硬化

玻璃样变性

玻璃样变性（hyaline degeneration）又称透明变性，是指细胞内或细胞外基质中出现均质、半透明的玻璃样物质蓄积，这些蓄积物本质为蛋白质，在 HE 染色切片中呈均质红染状。

玻璃样变是一种形态学的描述，其发生原因、机制、功能意义和化学成分在不同组织中不同。

细胞内玻璃样变性：通常为细胞质内均匀红染的圆形小体。
- 肾小球肾炎：近曲小管上皮细胞重吸收蛋白尿中的蛋白质，在细胞浆内形成玻璃样变性的圆形小体。
- 慢性炎症：局部浸润的浆细胞质内常可见到圆形、红染的半透明小体，本质为内质网中蓄积的免疫球蛋白，称为拉塞尔小体（Russell body）。
- 酒精性肝病：细胞质中间丝前角蛋白变性，形成马洛里小体（Mallory body）。
结缔组织玻璃样变性：常见于瘢痕组织、动脉粥样硬化的纤维斑块、纤维化的肾小球等，是胶原纤维老化的表现。
- 肉眼观：呈灰白色，半透明样，质硬韧。
- 镜下观：纤维细胞明显减少，胶原纤维增粗并融合成均质红染结构。
血管壁玻璃样变性：常见于缓进型高血压、糖尿病时的肾、脑和脾等的细动脉。
- 血浆蛋白渗入血管壁，在血管内膜下沉积，血管壁增厚，管腔狭窄甚至闭塞，弹性下降，易发生破裂、出血，又称小动脉硬化（arteriolosclerosis）。

其他变性类型

黏液样变性（mucoid degeneration）：组织间质内出现黏多糖（葡萄糖胺聚糖、透明质酸等）和蛋白质的蓄积。

肉眼观：组织肿胀，切面灰白透明，似胶冻状。光镜下：病变部位间质疏松，充以淡蓝色胶状物，其中散在一些多角形或星芒状的纤维细胞。
常见于纤维瘤和平滑肌瘤等间叶性肿瘤，也可见于急性风湿病的病灶及动脉粥样硬化斑块。甲状腺功能减退时，全身真皮及皮下组织的基质中有类黏液及水分潴留，称黏液性水肿（myxedema）。

淀粉样变性（amyloid degeneration）：组织内有淀粉样物质沉积，亦称淀粉样物质沉着症（amyloidosis）。

淀粉样蛋白来自免疫球蛋白轻链、肽类激素、降钙素前体蛋白和血清淀粉样蛋白等，沉积物主要为 β 折叠蛋白及其前体物质，此外还包含黏多糖（如硫酸肝素）等非淀粉样物质。
淀粉样物质常浸润于细胞间或沉积在小血管的基底膜下，或者沿组织内网状纤维支架分布；病变为灰白色，质地较硬，富有弹性。
光镜下：HE 切片中呈淡伊红染色、云雾状、无结构物质；刚果红染色为橘红色，在偏光显微镜下呈苹果绿色，具有双折光性。电镜下：为纤细、无分支的丝状结构。

病理性色素沉着

色素（pigment）是指机体组织中有颜色的物质；疾病状态下出现的色素称为病理性色素。内源性色素主要由机体细胞本身合成，如含铁血黄素、胆色素、脂褐素和黑色素等；外源性色素主要来自体外，如炭末、文身的色素等。

含铁血黄素（hemosiderin）：由血红蛋白被巨噬细胞溶酶体分解所产生的铁蛋白微粒组成的聚集体，可存留在巨噬细胞中，或者随巨噬细胞崩解而沉积于细胞外。镜下呈棕黄色或褐色的粗细不一的颗粒，可被普鲁士蓝染成蓝色。局部出血或慢性淤血区可见含铁血黄素沉着；慢性肺淤血时，吞噬大量含铁血黄素的巨噬细胞又称心力衰竭细胞（heart failure cell）。全身性含铁血黄素沉积（hemosiderosis）见于铁摄入过多、溶血性贫血、铁利用障碍以及反复多次输血的患者。
脂褐素：是细胞内自噬溶酶体中未被溶酶体酶消化的细胞器碎片形成的一种不溶性的黄褐色残存小体，多见于老年人及一些慢性消耗性疾病患者萎缩的心、肝和肾细胞内，故又有消耗性色素之称。
黑色素、胆红素：分别与黑色素合成增多、胆红素代谢障碍（出血、溶血）有关。

病理性钙化

钙盐在骨和牙齿以外的组织沉积，称为病理性钙化，主要是磷酸钙和碳酸钙，是多种疾病的伴随性改变；在 HE 染色片中，钙化灶呈蓝色颗粒状或片块状。

类型	沉积部位	钙磷代谢	常见原因
营养不良性钙化	局部变性、坏死组织或其他异物内	正常	结核坏死灶、血栓、动脉粥样硬化斑块、玻璃样变性的结缔组织和寄生虫卵等，可能与局部碱性磷酸酶增多有关
转移性钙化	正常组织（如肾小管、肺泡和胃黏膜等）	钙、磷代谢障碍（高血钙）	甲状旁腺功能亢进、骨肿瘤、维生素 D 摄入过多等

常见可逆性损伤的特征（表 3-2）

类型	蓄积物质	病变部位
细胞水肿	水和 Na⁺ 蓄积	细胞内
脂肪变性	脂类物质蓄积	细胞内
玻璃样变性	变性的蛋白质（如血浆蛋白、胶原蛋白、免疫球蛋白等）蓄积	细胞内、细胞间
淀粉样变性	淀粉样蛋白质和黏多糖复合物蓄积	细胞间
黏液样变性	黏多糖类物质和蛋白质蓄积	细胞间
病理性色素沉着	含铁血黄素、脂褐素、黑色素等色素沉着	细胞内、细胞间
病理性钙化	磷酸钙、碳酸钙等钙盐异常沉积	细胞内、细胞间

细胞损伤的原因和机制

细胞和组织损伤的原因

缺氧及缺血：是引起损伤最常见、最主要的因素，可能为血管性疾病或血栓形成导致的血供下降或者中断、心肺功能障碍或衰竭导致的血氧合不足，以及贫血、CO 中毒引起的血液携氧能力降低或丧失。
生物因素：主要包括病毒、细菌、立克次体、真菌、寄生虫等，不同病原生物引起损伤的机制不同。
化学性因素：包括强酸、强碱等无机毒物，有机磷、氰化物等有机毒物以及蛇毒、毒蕈等生物毒素；内源性物质如细胞坏死的分解产物、尿素、自由基等代谢产物以及药物等均可引起损伤。
物理性因素：包括高温、低温、机械性、电流和射线等因素。
免疫性因素：免疫反应都会引发炎症反应，而炎症反应往往是细胞和组织损伤的原因。
营养失衡：糖类、蛋白质、脂肪、维生素及微量元素等不足或过度均可造成细胞和组织的损伤。
遗传性缺陷：包括先天畸形、染色体病、单基因遗传病和多基因遗传病等，可因缺乏功能蛋白或受损 DNA 及错误折叠蛋白质的积累引发细胞死亡。
神经内分泌因素：原发性高血压、消化性溃疡甚至某些肿瘤的发生与迷走神经长期过度兴奋有关；甲状腺功能亢进时，机体细胞和组织对感染、中毒的敏感性增强；糖尿病使全身尤其皮下组织易发生细菌感染。

细胞和组织损伤的机制

ATP 的缺乏或耗竭：见于缺血、缺氧和中毒等情况下，使得细胞的生命活动出现障碍。
活性氧类物质的损伤：自由基（free radical）和活性氧类物质（reactive oxygen species, ROS）可以是细胞正常代谢的内源性产物，也可由外源性因素产生，通过破坏细胞膜的完整性、损伤 DNA、促进含硫蛋白质交联并直接导致多肽断裂等机制，引起细胞和组织的损伤。
细胞内 Ca²⁺ 稳态的失衡：缺氧和毒素可使细胞膜通透性增加，细胞浆内 Ca²⁺ 增加，激活细胞内依赖 Ca²⁺ 的磷脂酶、蛋白酶、ATP 酶和核酸内切酶，引起细胞膜、蛋白质、ATP 的耗竭以及染色质的断裂而损伤细胞；细胞内高游离 Ca²⁺ 是细胞死亡的潜在介导者。
线粒体的不可复性损伤：如损伤因素持续，严重影响线粒体维持质子运动的功能和氧化磷酸化时，细胞色素 C 漏入细胞浆内，启动凋亡机制，引起细胞死亡。
膜完整性破坏：早期表现为选择性膜通透性丧失，最终导致明显的细胞膜结构破坏，而这往往是细胞早期不可逆性损伤的关键环节。
遗传变异（genetic variation）：可以是先天遗传或者胚胎发生后获得，可通过多种机制引发细胞损伤，如细胞生命所需蛋白质合成低下、阻止核分裂进程、合成异常生长调节蛋白、引发酶合成障碍使细胞缺乏重要的代谢机制。

可逆性与不可逆性损伤的界限

细胞损伤并无精确的界限，某一特定损伤因素引起的细胞改变，不仅由损伤因素的性质和强度决定，还与受累细胞的易感性、分化、血供、营养及状态有关。
判断不可逆性的两个重要现象：①不能逆转的线粒体功能障碍；②细胞膜功能的严重紊乱——细胞内蛋白质漏出，提供了借助血清样本检测组织特异性细胞损伤与死亡的手段。
正常状态、适应性改变、可逆性损伤和不可逆性损伤在形态上呈现连续的过程，一定条件下可以相互转化，其界限有时不甚清楚。

不可逆性损伤——细胞死亡

细胞遭受强烈病理性刺激时发生的不可逆性损伤，即细胞死亡（cell death）。依其发生机制的不同可分为：

意外性细胞死亡（accidental cell death）：外环境极端的生物性、物理性、化学性或者机械性损伤引起细胞质膜的损伤而导致的瞬间的、不可控的细胞死亡，多数为坏死。
调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD）：受精细的机制调控，可通过基因操作或者药物干预而加速或延缓过程，目前认为凋亡、焦亡及自噬引起的死亡均属于调节性死亡。

坏死

坏死（necrosis）是以酶溶性变化为特点的活体内局部组织、细胞的死亡。坏死的组织和细胞代谢停止，功能丧失，可被自身溶酶体酶消化或由坏死引发的急性炎症中浸润的中性粒细胞产生的蛋白水解酶消化。

1. 坏死的基本病变

组织坏死早期不易辨认，其肉眼形态变化通常要在细胞死亡后数小时才出现。坏死细胞可出现细胞核、细胞浆和细胞外基质的改变。

细胞核变化：细胞核的变化是细胞坏死的标志。
- 核固缩（pyknosis）：染色质浓缩，细胞核体积缩小，染色变深。
- 核碎裂（karyorrhexis）：核膜破裂，核崩解成小碎片散在于胞浆中。
- 核溶解（karyolysis）：染色质中的 DNA 和核蛋白被细胞内的 DNA 酶和蛋白酶溶解，最终核完全溶解消失。
细胞质变化：胞质中 RNA、核糖体物质丢失，蛋白变性，导致嗜酸性增强，与伊红染料亲和力增加而被红染，胞质内细胞器崩解呈颗粒状；随后细胞膜破裂，整个细胞溶解、消失。
细胞外基质变化：实质细胞坏死后，细胞外基质也随之崩解或液化，最终与死亡细胞融合成一片模糊、红染、无结构的颗粒状物质。
血中酶学改变：坏死时细胞膜通透性增加，乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、淀粉酶及其同工酶等被释放入血，造成血液中相应酶活性的升高，可分别作为临床诊断某些细胞（如肝、心肌、胰腺细胞）坏死的参考指标，且这些酶类的升高在坏死早期即可被检出。

2. 坏死的类型

坏死组织又称失活组织，外观颜色污浊，无光泽；失去正常弹性；失去正常血液供应而温度较低；摸不到血管搏动；针刺或清创切开时无新鲜血液流出；失去正常感觉（温度、痛觉）和运动功能。由于酶分解作用或者蛋白质变性所占比例不同，坏死组织呈现不同的类型。

类型	病变特点	常见疾病
凝固性坏死	坏死区蛋白质变性凝固且溶酶体酶水解作用较弱时，坏死组织凝集成灰白色或黄白色、干燥、质实状态；肉眼观质实干燥，与周围健康组织界限清楚；镜下坏死区细胞微细结构消失，但组织轮廓仍可保存一段时间	心、脾、肾等器官的缺血性坏死
液化性坏死	坏死组织中可凝固的蛋白质成分少，或坏死细胞本身及浸润的中性粒细胞释放大量水解酶，或组织富含水分和磷脂，细胞组织坏死后易发生溶解呈液态	脑软化（encephalomalacia）、化脓菌感染形成的脓肿（abscess）
纤维素样坏死	发生在结缔组织和小血管壁的一类坏死；镜下坏死组织呈细丝状、颗粒状、小条块状无结构的红染物质，似纤维素	风湿病、系统性红斑狼疮、急进型高血压等变态反应性疾病
干酪样坏死	凝固性坏死的特殊类型；肉眼观坏死组织因含较多脂质而呈微黄色，质松软，细腻，状似奶酪；镜下坏死组织完全崩解，原有组织的轮廓消失，呈现一片红染、无结构的颗粒状物	结核病
脂肪坏死	急性胰腺炎时胰腺组织释放脂肪酶而分解周围脂肪组织（酶解性脂肪坏死）；乳房创伤时脂肪细胞破裂（创伤性脂肪坏死），也属于液化性坏死范畴；脂肪坏死释放的脂肪酸和钙离子结合，形成肉眼可见的灰白色钙皂	急性胰腺炎、乳房创伤
坏疽	较大范围的组织坏死并继发腐败菌感染；坏疽组织肉眼观呈黑色或暗绿色，是腐败菌分解坏死组织产生的 H₂S 与血红蛋白分解产生的 Fe 结合形成硫化铁所致	分干性、湿性和气性三种（见下表）

干性坏疽、湿性坏疽与气性坏疽的区别（表 3-3）

坏疽类型	好发部位	发病条件	病变特点	对机体的影响	实例
干性坏疽	四肢末端	动脉受阻，静脉回流畅通	干固皱缩，呈黑褐色，边界清楚	病变局限，中毒症状轻	动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤造成的肢端坏疽
湿性坏疽	多见于与空气相通的内脏	动脉受阻，静脉回流受阻	明显肿胀，呈污黑色，恶臭，边界不清	感染重，全身中毒症状重	肠坏疽、坏疽性阑尾炎、坏疽性胆囊炎
气性坏疽	多见于深达肌肉的开放性创伤	合并产气芽孢梭菌等感染	病变处有捻发音	全身中毒症状严重	自然灾害或战争造成的臀、腿深部肌肉开放性创伤

3. 坏死的结局

溶解吸收：小范围坏死灶，可被中性粒细胞和坏死细胞释放的各种水解酶溶解液化，由淋巴管或血管吸收；不能吸收的碎片，则由巨噬细胞吞噬清除。
分离排出：坏死灶较大而不能完全被溶解吸收时，中性粒细胞释放的水解酶可将坏死组织边缘溶解，使坏死组织与健康组织分离，通过自然途径排出体外。不同部位的坏死，其坏死组织排出的途径不同，结局也不同。
- 皮肤、黏膜坏死脱落形成的浅表缺损称糜烂（erosion），较深的缺损称溃疡（ulcer）。
- 肺、肾等实质器官的组织坏死液化后可由气管、输尿管等自然管道排出，残留的空腔称空洞（cavity）。
- 位置较深的坏死可在组织液化后自行穿破皮肤、黏膜或周围组织，排出坏死物，形成只有一个开口的病理性盲管，称窦道（sinus）；有两个以上开口的病理性管道称为瘘管（fistula）。
机化、包裹：坏死灶较大难以被溶解吸收或分离排出时，由新生的肉芽组织取代的过程称为机化（organization）；若坏死灶太大，不能完全被机化，则由纤维结缔组织将其包绕，称为包裹（encapsulation）。
钙化：长时间存在的坏死灶内可有钙盐沉积，形成营养不良性钙化。

凋亡

体内、外因素触发活体内局部组织中单个细胞程序性死亡的过程，称为凋亡（apoptosis）。凋亡是细胞主动性死亡方式，在形态及发生机制上有别于坏死。

形态特点

凋亡细胞皱缩，细胞质浓缩，嗜酸性增强，与周围活细胞之间的细胞连接减弱。
细胞核染色质凝聚成团块或者集结于核膜边缘，之后碎裂成片。
最终细胞膜内陷或者胞质出芽脱落，形成含核碎片和（或）细胞器成分、有胞膜包被、红染、圆形或卵圆形的凋亡小体。
与坏死不同的是，凋亡细胞既不引起周围炎症反应，也不诱发增生修复反应。

发生机制

外源性通路（死亡受体通路）：细胞外因素与细胞表面死亡受体结合，将信号通路传入细胞内。
内源性通路（线粒体通路）：线粒体通透性改变释放促凋亡分子如细胞色素 C。
引起细胞内以酶原形式存在的天冬氨酸蛋白酶（caspase，凋亡蛋白酶）被活化，裂解细胞内蛋白，破坏细胞骨架和核骨架。
继而激活 Ca²⁺/Mg²⁺ 依赖的核酸内切酶（endonuclease），后者可降解 DNA，产生 180～200bp 的降解产物，因而可以在琼脂糖凝胶电泳中呈现相对特征性的梯状带（DNA ladder）。

生理功能与意义

在胚胎发育过程中发挥重要作用。
机体成熟细胞新旧交替、自我更新过程中，衰老细胞发生凋亡。
激素依赖性生理退化，萎缩组织发生凋亡。
清除衰老和突变的细胞，防止肿瘤发生。
人体多种疾病均与细胞的增殖与凋亡失衡有关：凋亡不足或缺乏可以使相关细胞寿命延长，引起疾病，例如肿瘤和自身免疫性疾病；凋亡过度与神经变性疾病等密切相关，例如帕金森病、阿尔茨海默病都伴有大量的神经细胞凋亡。
坏死与凋亡是常见的死亡形式，两者既有区别也有联系。例如，轻度缺氧通常引发细胞萎缩及凋亡，而重度缺氧则诱发细胞坏死。
随研究进展，程序性死亡的类型不断增加，最近提出了能引起细胞死亡的坏死性凋亡（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）及细胞自噬（autophagy）等概念。

发展目标 3：坏死与凋亡的区别

比较项	坏死	凋亡
性质	多为病理性，是意外性细胞死亡的主要形式	可为生理性（程序性死亡），也可为病理性
发生机制	ATP 耗竭、膜损伤、自由基等	基因激活、核酸内切酶、caspase 活化
受累细胞数	常为多个细胞（大片）	单个细胞或小簇细胞
细胞体积	增大（肿胀）	缩小（皱缩）
细胞核	核固缩→核碎裂→核溶解	染色质凝聚、碎裂成核小体大小的片段，DNA 呈梯状带
细胞内容物	酶性消化，可漏出细胞外	完整，可包裹于凋亡小体中
细胞膜	破裂	完整，内陷或出芽形成凋亡小体
周围炎症反应	常见	无
结局	溶解吸收、分离排出、机化包裹、钙化	被相邻健康细胞或巨噬细胞吞噬清除

损伤的修复

机体对组织和细胞损伤后形成的缺损进行修补和恢复的过程，称为修复（repair）。修复后可完全或部分恢复原有组织的结构和功能，参与修复的是各种细胞及细胞外基质。修复有两种形式：

组织缺损处由周围的同种细胞分裂增生来完成修复的过程，称为再生（regeneration）；如果完全恢复了原组织的结构与功能，则称完全再生。
由纤维结缔组织来修复称为纤维性修复，以后形成瘢痕，也称为瘢痕修复。

再生

1. 再生的类型

生理性再生：在生理情况下，一些细胞和组织不断老化、凋亡，由新生的同种细胞不断补充，以保持原有的结构和功能，维持组织、器官的完整性和稳定性。如表皮细胞约 28 天更新一次；红细胞约 120 天更新一次；胃、肠黏膜上皮老化脱落后 1～2 天可完成修复。
病理性再生：指在疾病状态下，细胞和组织坏死或缺损后发生的再生。如果损伤程度较轻，损伤的细胞又有较强的再生能力，则损伤可完全修复；如果损伤严重、范围大，组织的再生可与纤维性修复伴随发生。如胃黏膜轻度糜烂后，仅通过胃腺底部残留的基底细胞再生即可达到完全修复的目的；而当胃溃疡发生后，仅通过邻近的残留细胞再生不能完全填补缺损，则还需进行纤维性修复。

2. 调控细胞再生的因素

（1）组织细胞的再生能力（发展目标 6）——按再生能力的强弱，将人体细胞分为三类。

细胞类型	再生能力	举例
不稳定（持续分裂）细胞	最强，生理状态下也不断增殖，以代替衰亡的细胞	表皮细胞，呼吸道、消化道和生殖道管腔的被覆上皮细胞，淋巴造血细胞等；干细胞丰富是这类组织不断更新的必要条件
稳定细胞	生理状态下增殖不明显，但受损伤后表现出较强的增殖能力	肝、胰、唾液腺、内分泌腺、肾小管上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和骨细胞等；平滑肌细胞和软骨细胞亦属稳定细胞，但一般情况下其再生能力较弱
永久性细胞	极弱或几乎没有再生能力	神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞，损伤后通过纤维性修复形成瘢痕

（2）干细胞分化成熟

干细胞具有两个重要特性——不对称复制和自我更新能力。不对称复制意味着当干细胞分裂时，一个子细胞进入分化途径并产生成熟细胞，而另一个子细胞仍然是未分化的干细胞，保持自我更新能力。
干细胞从根本上分为胚胎干细胞和成体干细胞：胚胎干细胞可被诱导形成所有三个胚层的特化细胞；成体干细胞（组织干细胞）仅能分化产生组织或器官特化细胞，机体内多种分化成熟的组织中存在成体干细胞。

（3）生长因子：是刺激特定细胞存活和增殖的蛋白质，也可能促进迁移、分化和其他细胞反应。

许多参与修复的生长因子由巨噬细胞和淋巴细胞产生，部分由实质细胞或基质（结缔组织）细胞损伤后产生。
大多数生长因子通过与特定细胞表面受体结合并触发细胞中的生化信号发挥作用，信号转导可发生在同一细胞中（自分泌）、相邻细胞之间（旁分泌）或远距离发生（内分泌）。
其诱导的基因产物通常具有以下几种功能：促进细胞进入细胞周期；缓解细胞周期进程的障碍（从而促进复制）；防止细胞凋亡；增强细胞蛋白的合成，为有丝分裂做准备。其中许多基因被称为原癌基因，因为它们的突变会导致癌症的无限制细胞增殖特征（致癌）。

（4）细胞外基质（extracellular matrix, ECM）

组织修复不仅取决于生长因子的活性，还取决于细胞和细胞外基质成分之间的相互作用。
有三种基本成分：①纤维结构蛋白，如胶原蛋白和弹性蛋白，可增加强度和回弹性；②水合凝胶，如蛋白多糖和透明质酸，具有弹性和润滑作用；③黏附分子，如整合素和钙黏蛋白等，将基质元件彼此连接并与细胞黏附。
细胞外基质可提供细胞生长的支架，维持细胞的极性，形成调控细胞增殖、分化的重要微环境。

3. 各种组织的再生过程

上皮组织的再生：被覆上皮和腺上皮容易受损，且再生能力强。
- 鳞状上皮缺损后，由创面边缘或底部的基底层细胞（即干细胞）分裂增生，先形成单层上皮，再增生分化为鳞状上皮。
- 腺上皮的再生根据损伤情况不同而异：如果腺体的基底膜完整，可由残存细胞分裂补充，产生立方形新生上皮细胞，之后转变成成熟腺上皮状态，再生后可完全恢复原来腺体的结构和功能；如果腺体基底膜遭严重破坏，则难以完全再生，加上纤维性修复的参与，腺体的功能一定程度受损。
血管的再生：毛细血管多以出芽的方式再生。
- 受损处内皮细胞分裂增生形成突起的幼芽→内皮细胞增生并向外移动形成一条实心细胞索→在血流的冲击下逐渐出现管腔，形成毛细血管，彼此吻合后形成毛细血管网→为适应功能的需要，新生的毛细血管还会进行后续的改建，可形成小静脉或小动脉。
- 大血管断裂后需手术吻合，吻合处两侧内皮细胞分裂增生并相互连接，恢复内膜结构，血管壁平滑肌则由纤维性修复形成瘢痕。
纤维组织的再生：纤维组织损伤后，静止状态的纤维细胞转变为成纤维细胞，未分化的间叶细胞也可分化为成纤维细胞。成纤维细胞有很强的合成胶原蛋白的功能，当其停止分裂后，在细胞周围形成胶原纤维，自身则成熟为纤维细胞。
神经纤维的再生：神经纤维断裂后，如果与其相连的神经细胞仍存活，且断端距离较近（相距小于 2.5cm），断端无感染或异物，神经纤维可以完全再生，此过程常需数月以上才能完成。
- 过程：断端远侧轴突及髓鞘先崩解、吸收→近端轴突逐渐向远端生长→髓鞘细胞再生，髓鞘包裹再生轴突，完成修复。
- 若因断端相距太远（大于 2.5cm），或者两断端之间有感染、异物或者失去远端，再生的轴突不能达到远端，而与增生的结缔组织混杂形成创伤性神经瘤，患者常出现顽固性疼痛。

纤维性修复

组织缺损不能由同种细胞完全再生性修复时，则通过肉芽组织增生来实现修复的过程，称为纤维性修复，也称瘢痕性修复。

1. 肉芽组织（granulation tissue）

由新生的毛细血管和增生的成纤维细胞构成的结缔组织，常伴有炎性细胞浸润。肉芽组织长入坏死区域或损伤部位的过程称为机化（organization）。

（1）形态结构（基本目标 3）

肉眼观：颜色鲜红，颗粒状，柔软湿润，触之易出血，形似鲜嫩的肉芽。
镜下观：新生的毛细血管多垂直于创面生长，在毛细血管间有大量增生的成纤维细胞及数量不等的中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润。

（2）功能

抗感染、保护创面：肉芽组织中的中性粒细胞和巨噬细胞可吞噬细菌及部分组织碎片，将坏死组织溶解吸收。
填补伤口及其他组织缺损。
机化或包裹坏死组织、血栓、炎性渗出物及其他异物。

（3）转归

肉芽组织最终转变为瘢痕组织：成纤维细胞合成大量胶原纤维后逐渐转变为纤维细胞；多数毛细血管闭塞，数量减少，部分改建为小动脉和小静脉；炎性细胞随创伤愈合慢慢减少或消失。

2. 瘢痕组织

是肉芽组织在改建过程中形成的成熟纤维结缔组织。

形态结构：肉眼观，颜色灰白色，半透明状，质地硬韧，弹性较差。镜下观，瘢痕组织由大量平行或交错排列的胶原纤维束组成，后期胶原纤维束发生玻璃样变性，呈均质红染，其间有少量纤维细胞。
对机体的影响：既有利也有弊。
- 有利影响：填补并紧密连接创伤缺损和保持组织器官完整性；其中玻璃样变性的胶原纤维抗拉力作用增强，可使愈合的伤口更加牢固。
- 不利影响：①瘢痕收缩，会影响受累组织的功能，例如发生在关节附近可引起关节活动受限，十二指肠溃疡瘢痕收缩可致幽门梗阻；②瘢痕粘连，器官之间或器官与体腔壁之间瘢痕性粘连可影响器官功能；③瘢痕疙瘩，瘢痕体质的患者可形成突出于皮肤表面的瘢痕疙瘩。

创伤愈合

创伤愈合是指机体在外力作用下组织离断或缺损后的愈合过程，包括各种组织再生、肉芽组织增生及瘢痕形成等过程。

1. 皮肤创伤愈合的基本过程（以手术切口的愈合为例）

伤口早期变化：创伤部位出血、坏死，伤口中的血液和渗出物很快凝固形成凝块，干燥后形成血痂皮，覆盖在伤口表面起暂时保护创口的作用。创伤周围的存活组织充血、水肿，炎症细胞逐渐趋化动员至伤口周围，其中中性粒细胞的渗出速度最快。
伤口收缩：第 2～3 天开始，在伤口边缘成纤维细胞的牵拉作用下，伤口迅速缩小，其意义在于缩小创面。
肉芽组织增生和瘢痕形成：第 3 天，肉芽组织开始生长逐渐填平伤口；第 5～6 天起，成纤维细胞产生胶原纤维；伤后约 1 个月，瘢痕完全形成。
表皮再生：24 小时内，伤口边缘的皮肤基底层细胞开始增生，在痂皮下面由伤口周围向中心迁移，当这些细胞彼此相遇则停止迁移，并迅速分化成熟形成鳞状上皮。若伤口过大，再生上皮难以覆盖，则需要植皮。

2. 发展目标 4：皮肤一期愈合与二期愈合的区别（表 3-4）

比较项	一期愈合	二期愈合
创口条件	缺损少、创缘整齐、无感染、对合好（如手术切口）	缺损大、创缘不齐、无法对合或伴有感染
炎症反应	轻	坏死组织多，炎症反应明显
愈合过程	24～48 小时表皮再生；72 小时肉芽组织填满创口；5～7 天两侧胶原纤维连接，临床愈合，可拆线；2 周后瘢痕开始形成，创面变白	待坏死组织清除、感染控制后再生才能开始；伤口大，收缩明显，需大量肉芽组织填平创口；愈合时间长，形成瘢痕大
肉芽组织	量少	大量
表皮再生	24 小时内基底层细胞开始增生并向中心迁移，最终形成鳞状上皮；1 个月后切口处表皮结构基本正常	表皮较薄；两种愈合中皮肤附属器均永久丧失
瘢痕	伤后约 1 个月瘢痕完全形成，数月后呈一条白线状瘢痕，较小	伤口收缩明显，瘢痕较大

3. 影响愈合的因素

全身因素：①年龄因素：儿童和青少年的组织再生能力强，愈合快；老年人因血管硬化、生长因子产生减少等，愈合迟缓。②营养因素：蛋白质、维生素 C、磷、钙、锌等缺乏，可使肉芽组织及胶原形成不良，延缓伤口愈合，所以术后患者适当补充营养有利于伤口愈合。③药物：肾上腺皮质激素能抑制炎症反应、肉芽组织形成并加速胶原纤维分解，故在创伤愈合过程中要尽量避免使用这类药物。
局部因素：①感染与异物：局部感染严重影响伤口愈合，细菌产生的毒素和酶可造成组织坏死、基质溶解，炎症渗出物会增加伤口张力使开始愈合的伤口裂开；坏死组织及其他异物也妨碍伤口愈合，污染伤口应先行清创术，在确保没有感染的情况下缝合。②局部血液循环：局部血液供应充足，创伤愈合快，反之则影响伤口愈合。③神经支配：正常的神经支配有利于伤口愈合。

4. 皮肤创伤愈合的并发症

瘢痕形成不足：机械应力可导致伤口裂开（wound dehiscence）；血供不足可引起溃疡（ulceration）。
修复成分中胶原过多：隆起的瘢痕称肥厚性瘢痕（hypertrophic scar）；瘢痕生长超出原创伤边界且不消退者称瘢痕疙瘩（keloid）；成纤维细胞和其他结缔组织成分过度增生、切除后可复发者称硬纤维瘤或侵袭性纤维瘤病，属低度恶性肿瘤。

骨折愈合

骨骼的完整性或连续性的中断称为骨折。骨细胞虽为稳定细胞，但再生能力很强。骨折经过准确的复位和固定后，几个月内便可完全愈合，恢复正常结构和功能。骨折愈合过程可分为以下几个阶段（发展目标 5）。

血肿形成：骨组织和骨髓血管丰富，骨折时血管断裂，大量出血形成血肿，数小时后血液凝固，将骨折断端连接。同时伴炎症反应，局部红肿。
纤维性骨痂形成：骨折后第 2～3 天，肉芽组织机化血肿，继而逐渐纤维化形成纤维性骨痂，此过程需 2～3 周。
骨性骨痂形成：纤维性骨痂中的骨祖细胞分化为成骨细胞和成软骨细胞，并分别形成类骨组织和软骨组织。类骨组织由钙盐沉积形成骨组织，软骨组织也经骨化演变为骨组织，至此形成骨性骨痂，虽连接牢固，但比正常骨组织脆弱，此阶段需 4～8 周。
骨痂改建：骨性骨痂进一步改建成为成熟的板层骨、皮质骨和骨髓腔的结构重建。改建由成骨细胞和破骨细胞的协同作用完成，此期需数月甚至数年才能完成。

基本概念速查（基本目标 1）

概念	定义
萎缩 atrophy	已发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小
肥大 hypertrophy	由于功能增加、合成代谢旺盛，使细胞、组织或器官体积增大
增生 hyperplasia	组织或器官的实质细胞数量增多
化生 metaplasia	为适应内外环境变化，一种分化成熟的细胞类型被另一种分化成熟的细胞类型所取代的过程
细胞水肿 cellular swelling	细胞内水和钠离子的过多聚集
脂肪变性 fatty degeneration	中性脂肪（主要是三酰甘油）蓄积于非脂肪细胞的细胞质中
玻璃样变性 hyaline degeneration	细胞内或细胞外基质中出现均质、半透明的玻璃样物质蓄积
坏死 necrosis	以酶溶性变化为特点的活体内局部组织、细胞的死亡
凋亡 apoptosis	体内、外因素触发活体内局部组织中单个细胞程序性死亡的过程
再生 regeneration	组织缺损处由周围的同种细胞分裂增生来完成修复的过程（完全恢复了原组织的结构与功能则称完全再生）
纤维性修复	组织缺损不能由同种细胞完全再生性修复时，通过肉芽组织增生来实现修复的过程，也称瘢痕性修复

实习 & review

i 适应

萎缩
肥大
增生
化生

ii 损伤

变形：可逆损伤

细胞水肿
脂肪变性
玻璃样变性
黏液样变性
淀粉样变性
病理性色素沉着
病理性钙化

死亡：不可逆损伤

细胞坏死（细胞被内源性/外源性酶破坏；核缩、核碎、核溶） 1. 凝固性坏死（实质性器官） 2. 干酪样坏死 3. 液化性坏死 4. 纤维蛋白样坏死 5. 坏疽（坏死同时伴有厌氧菌感染）（干性、湿性）
细胞凋亡

修复；再生