肿瘤发生发展的形态基础1

tumor neoplasm

• 概念
• 形态学特点（大体和组织学）
• 肿瘤的异型性
• 生物学特性（生长与扩散）
• 肿瘤的命名与分类
• 肿瘤的分级与分期
• 肿瘤对机体的影响
• 良恶性肿瘤的区别
• 癌前病变、非典型增生和原位癌
• 常见肿瘤

肿瘤的概念

肿瘤是机体在各种致瘤因素(Oncogenic factor)的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物(Neoplasm)，通常形成肿块(Mass)

致瘤因素

• 内在因素（遗传、免疫、内分泌
• 外部因素（物理、化学、营养、生物

遗传因素：遗传因素作用的三种情况

• 遗传因素起决定作用
  • 多由肿瘤抑制基因的缺失引起
  • 典型代表：以常染色体显性方式遗传
  • 
• 遗传因素决定肿瘤的易感性
  • 患者常伴有某种克疫缺陷、染色体畸变戒DNA修复功能缺陷
  • 例如，单基因常染色体隐性遗传综合征
  • 
• 遗传因素呾环境因素协同作用，环境因素为主
  • 大多数恶性肿瘤为散发性，无家族史
  • 患者的体质可能对致瘤因素有易感性

免疫因素

• 肿瘤的发生不机体免疫状态密切相关
  • 胸腺摘除动物和胸腺先天发育不良者，恶性肿瘤发病率升高——细胞免疫缺陷
  • 原发/继发免疫缺陷患者淋巴造血系统恶性肿瘤发病率上升
  • 癌组织内及周围大量淋巴细胞浸润者预后较好
  • 少数肿瘤可自行消退，可能与免疫功能增强有关，如神经母细胞瘤、黑色素瘤、绒癌等
• 机体抗肿瘤的免疫效应
  • 细胞免疫为主
  • 体液免疫在破坏、溶解肿瘤细胞方面也有一定作用

内分泌因素：部分肿瘤的发生不激素水平过高有关

• 性激素相关：例如，乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌
  • 切除卵巢/睾丸戒用相应激素拮抗剂治疗，可使癌缩小
  • 测定乳腺癌雌、孕激素受体水平可指导治疗
• 神经内分泌激素相关，例如
  • 慢性萎缩性胃炎相关胃神经内分泌肿瘤
  • 胃泌素瘤相关胃神经内分泌肿瘤

外部因素 —— 物理因素

• 电离辐射：诱发染色体断裂、易位、基因突变，增加肿瘤发病率
  • x线、γ射线呾亚原子微粒(α粒子、β粒子、质子呾中子) 等
• 紫外线：作用于DNA，引起嘧啶二聚体形成
  • 不皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤等有关

外部因素 —— 化学因素：

• 已知的致癌性化学物质干余种，可分两类:
  • 直接致癌物
  • 间接致癌物：经代谢产生最终致癌物
• 多数为致突变剂(mutagens)，通过亲电子基团与DNA共价结合
• 部分致癌物需不致癌化学物质(促进剂，promoter)协同
  • 激发剂initiator：引起不可逆的DNA损伤、成为潜在癌细胞
  • 促进剂promoter：本身不致癌、可能通过调控细胞增殖分化 改变基因表达方式

外部因素 —— 营养因素

• 以大肠癌为例
  • 西方国家高脂肪、低纤维饮食：大肠癌发病率高
  • 我国和日本低脂肪、高纤维饮食：大肠癌发病率低

外部因素 —— 生物因素

• DNA肿瘤病毒
  • 动物致瘤:多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒
  • 目前已知与人类恶性肿瘤关系密切的病毒
    • HPV(human papilloma virus,人乳头状瘤病毒):宫颈癌、外阴癌
    • EBV(Epstein-Barr virus，EB病毒):淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌
    • HBV(hepatitis Bvirus，乙型肝炎病毒):肝细胞癌
• RNA肿瘤病毒
  • 人T细胞白血病病毒(HTLV-1)>
    • 嗜CD4+T细胞的逆转录病毒
    • Tax基因产生Tax蛋白，激活IL-2、GM-CSF
    • T细胞多克隆增生->单克隆性肿瘤转化
    • 1%的感染者发生T细胞白血病和淋巴瘤
• 细菌
  • HP（helicobacter pylori，幽门螺杆菌）：胃癌、胃MALT淋巴瘤
• 寄生虫
  • 血吸虫：埃及血吸虫（膀胱癌）、日本血吸虫（结肠癌）
  • 华支睾吸虫：胆管腺癌

细胞

几乎各种组织的细胞均可发生肿瘤

肿瘤的异常增生（肿瘤性增生）：与炎症、损伤时组织增生不同

肿瘤性增生	非肿瘤性增生
与机体不协调，对机体有害	是机体需要的生物学过程
不受机体调控，具相对自主性	受机体调控，有一定限度
去除致癌因素后增生继续	去除损伤因素后增生停止
增生的细胞缺乏分化成熟能力	增生的细胞分化成熟
单克隆性增生	多克隆性增生
基因异常	基因正常

新生物（Neoplasm）的特点

• 通常形成肿块Mass
  • 正常机体没有
  • 形态结构与正常组织不同
  • 有异型性（Atypia）
• 代谢旺盛，与正常组织争夺营养，具有掠夺性
  • 生化代谢旺盛，DNA和RNA聚合酶活性增高，DNA和RNA含量明显高于正常组织
  • 糖代谢过程中，主要以无氧糖酵解获取能量，糖酵解的中间产物用于肿瘤组织所需的蛋白质、核酸的合成
  • 蛋白质合成及分解均增强，但合成代谢超过分解代谢
  • 酶改变复杂，主要表现在特殊功能酶的丧失和异常酶的增加
• 功能上有危害性
• 遗传性

肿瘤的形态学特点

肉眼（大体）形态

• 数目：单发性、多发性
• 大小：体积微小到几十斤
  • 影响大小的因素（分期、部位、性质
  • 诊断标志
  • 预后标志
• 形状：可多种多样
• 颜色与质地
  • 与肿瘤的组织来源有关
  • 与实质和间质的比例有关
  • 质地：与肿瘤的类型有关、与继发改变有关（坏死、囊性变、钙化、骨化等）

肿瘤的组织结构

• 由实质（Parenchyma）和间质（Stroma）构成
  • 实质：肿瘤细胞的主要成分，决定
    • 良恶性
    • 组织起源（Histogenesis）
    • 分化程度（Differentiation）
  • 间质：支持呾营养肿瘤细胞
    • 血管、淋巴管、纤维组织等
• 癌与肉瘤的实质和间质的分布不同
  • 癌形成巢片结构，与间质分界清楚
  • 肉瘤细胞弥漫分布，与间质混杂在一起
  • 网织纤维特殊染色区分

肿瘤的异型性 Atypia

• 肿瘤细胞，在细胞形态与组织结构上，与其起源的正常组织具有不同程度的差异
  • 间变(Anaplasia)：肿瘤细胞缺乏分化的状态
    • 间变细胞：指失去正常结构和功能的高度恶性肿瘤细胞，甚至不能确定其来源
  • 细胞多形性(Pleomorphism)：肿瘤细胞大小形态不一，甚至见瘤巨细胞。少数肿瘤细胞分化很差，细胞体积小如淋巴细胞，大小比较一致
• 分化 (Differentiation)：肿瘤组织在形态和功能上与某种正常组织的相似之处
  • 分化程度 (Degree of differentiation) ：与正常组织相似的程度
• 组织结构的异型性
  • 细胞排列紊乱，失去正常的层次和结构
• 细胞的异型性
  • 细胞多形性
  • 胞核异常
    • 胞核增大，核浆比例增大
    • 染色质粗，核膜增厚、核仁增大/增多
    • 核分裂象增多、出现病理性核分裂象
  • 胞质异常：多呈嗜碱性
    • 胞质内核蛋白体增多
    • 瘤细胞分泌物、代谢产物不同，胞质形态不同

良性肿瘤

• 异型性不明显
  • 组织结构:排列紊乱，异型性明显
  • 细胞形态:与起源组织接近，异型性小

恶性肿瘤

• 具有高度的异型性
  • 细胞多形性(Pleomorphism)
  • 细胞体积小如淋巴细胞:分化很差

生物学特性（生长与扩散

生长方式

• 膨胀性生长Expansive
  • 大多良性肿瘤呈膨胀性生长
    • 常有纤维性包膜，容易手术切除；切除后不复发
    • 例外：血管瘤呈浸润性生长
• 浸润性生长Infiltrative
  • 恶性肿瘤常呈浸润性生长
    • 无包膜形成，境界不清
    • 局部切除后，常有肿瘤残留，易复发
  • 浸润是恶性肿瘤的标志之一
• 外生性生长Exophytic
  • 良性恶性均可
    • 良性肿瘤基底部无浸润
    • 恶性肿瘤基有底部浸润

• 恶性肿瘤：外生+浸润

图示：外生性、膨胀性、浸润性

生长速度

• 与肿瘤的分化（Differentiation）成熟程度有关
  • 良性肿瘤：通常分化好，生长缓慢
  • 恶性肿瘤：通常分化差，生长较快
  • 生长速度的快慢不能确定肿瘤的良恶性
• 倍增时间doubling time：即肿瘤细胞增加一倍所需要的时间或肿瘤细胞分裂繁殖为两个子代细胞所需要的时间
• 生长分数（增殖指数proliferation index）
  • 处于增殖状态（S、G2、M）的细胞比例
  • 生长旺盛的肿瘤增殖指数也可能仅有~20%
• 肿瘤细胞的生成与丢失
  • 增多 = 生成 - 丢失
  • 丢失：凋亡、坏死、老化、自噬

血管生成

• 肿瘤生长的关键因素（特例：绒毛膜癌）
• 血管形成的机制
  • 肿瘤细胞产生血管生成因子
    • Vascular endothelial growth factor(VEGF)
    • Fibroblast growth factor-2 (bFGF)
  • 肿瘤/间质产生血管生成抑制因子、血管生成 ←→ 生成抑制
  • 肿瘤血管生成拟态（vasculogenic mimicry）

肿瘤的演进（Progression）和异质性（heterogeneity）

• 肿瘤的演进：恶性肿瘤生长过程中，侵袭性增加的现象
  • 表现为生长速度加快
  • 浸润周围组织和发生进处转移
• 肿瘤的异质性：生长速度、侵袭能力、对生长信号的反应、对抗癌药物的敏感性等不同

肿瘤干细胞（Cancer stem cells, CSC）理论：肿瘤中具有无限制的自我更新能力幵能产生异质性肿瘤细胞的细胞，是肿瘤不断增殖的根源

肿瘤的扩散

• 直接蔓延：沿组织间隙、淋巴管、血管、神经束向邻近组织和器官侵袭蔓延

中动脉、弹力板；

• 转移 metastasis：肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类军病理型相同的肿瘤，此过程称转移
  • 原发部位的肿瘤称原发瘤；新形成的肿瘤称继发瘤戒转移瘤
  • 转移是恶性肿瘤最本质的表现
    • 良性肿瘤通常不转移
    • 恶性肿瘤只有少数不转移或很少转移（如，皮肤基底细胞癌、脑恶性胶质细胞瘤等）
  • 浸润是转移的基础
• 淋巴道转移Lymphatic
  • 癌转移的重要途径
  • 少数肉瘤也可发生（如滑膜肉瘤、未分化肉瘤（即恶性纤维组织细胞瘤）
  • 不淋巴引流的方式相同，少数情况下可发生跳跃戒逆行转移
  • 
• 血道转移Hematogenous
  • 是肉瘤转移的重要途径
  • 少数癌以血道转移为主
    • 如肾细胞癌、肝细胞癌、肺癌
  • 许多癌晚期发生血道转移
    • 血道转移的主要靶器官：肝、肺
• 种植性转移、接触性转移

肿瘤的命名与分类

• 良性 benign tumor
  • 肿瘤的组织与细胞类型+oma：
    • 纤维瘤、脂肪瘤
  • 肿瘤的形态特点+oma：
    • 乳头状瘤、乳头状囊腺瘤
• 恶性 maligant tumor = cancer
  • 上皮来源：癌carcinoma
  • 间叶组织来源：肉瘤sarcoma
  • 癌肉瘤Carcinosarcoma：兼有上二者
  • 交界性肿瘤Borderline tumor：介于良恶之间
  • 结合形态结构命名：乳头状囊腺癌、透明细胞癌
  • 某些肿瘤的形态类似収育过程中的幼稚组织或细胞，称 “母细胞瘤（-blastoma）”
  • etc.

肿瘤的分级与分期

TNM

肿瘤对机体的影响

良性肿瘤

• 局部压迫和阻塞作用
• 某些内分泌腺发生的良性肿瘤，因分泌相应激素而产生全身影响
• 良性肿瘤可发生出血和感染
• 良性肿瘤恶变

恶性肿瘤

• 引起压迫阻塞，常进行性加重
• 引起溃疡、穿孔、瘘、大出血，继发感染
• 顽固性疼痛：晚期肿瘤侵犯神经或转移到骨或其他器官引起
• 产生异位性激素：某些非内分泌肿瘤产生激素或激素类物质，引起内分泌紊乱

良恶性肿瘤的区别

癌前病变、非典型增生、原位癌

• 癌前病变：指一类具有癌变潜能的良性病变，长期治疗不愈可能癌变
• 常见癌前病变：
  • 结直肠家族性腺瘤性息肉病、结直肠腺瘤
  • 旁观、外阴、喉的乳头状瘤
  • 慢性萎缩性胃炎、溃疡性结肠炎、肝炎引起的肝硬化
  • 口腔及外阴的黏膜白斑
  • 纤维囊性乳腺病
  • 皮肤慢性溃疡
• 原位癌 carcinoma in situ
  • 癌细胞累及上皮全层，但尚未发生浸润，基底膜尚完整的癌
  • 最早期的癌，可以完全治愈
  • 常见类型
    • 乳腺小叶原位癌、乳腺导管内癌
    • 子宫颈原位腺癌、食管原位癌
• 异型增生、非典型增生（dysplasia/atypical hyperplasia）（前者为肿瘤性，后者更为宽泛）
  • 指上皮的异常增生。增生的细胞大小不一，形态不一，核深染，核分裂象增多，排列紊乱，具有异型性。
  • 分级：轻度mild、中度moderate、重度severe
    • 二级分法：低级别low grade、高级别high grade
  • Intraepithelial neoplasm (上皮内肿瘤)、IN1/IN2/IN3
    • Squamous intraepithelial lesion (SIL)
    • IN1 mild(low SIL);IN2 moderate、IN3 severe&ca in situ(high SIL)

常见肿瘤

良性上皮性肿瘤

• 上皮类型：皮肤表面、鳞状上皮；腺上皮；尿路上皮
• 乳头状瘤 papilloma：由被覆上皮发生，并向表面呈乳头状生长的良性肿瘤
  • 好发部位：皮肤及粘膜表面
  • 肉眼特点：肿瘤呈细指状或乳头状突起于表面；基底部可宽广亦可纤细
  • 镜下特点：乳头中央为纤维血管轴；表面被覆分化良好的上皮
• 腺瘤 Adenoma
  • 腺上皮发生的良性肿瘤
  • 好发部位：体内任何腺体均可发生腺瘤；多见于甲状腺、卵巢、涎腺、胃肠道黏膜等处
  • 肉眼特点：
    • 黏膜腺瘤多呈息肉状；
    • 实体腺腺瘤呈结节状、包膜完整；
    • 腺上皮或黏液分泌多时，则形成单房或多房多囊腔，囊腔内面可形成乳头
  • 镜下特点：
    • 由分化良好的腺上皮形成腺体
    • 腺体大小、形态不规则
    • 亚型：囊腺瘤、纤维腺瘤、多形性腺瘤

恶性上皮性肿瘤

• 鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma
  • 简称鳞癌，鳞状上皮发生的恶性肿瘤
  • 好发部位
    • 鳞状上皮被覆的部位均可发生鳞癌
    • 非鳞状上皮被覆部位可通过鳞化发生鳞癌：支气管、胆囊、肾盂等
  • 肉眼特点
    • 肿瘤可呈菜花状、溃疡状或浸润型
    • 肿瘤切面灰白、质硬、边界不清
  • 镜下特点：癌细胞形成巢片
    • 中央为环状红染的角化物，称为角化珠
    • 外周细胞类似基底细胞，中间细胞类似棘层细胞
    • 细胞异型性显著，核分裂象多见，可见细胞间桥
  • 分级：三级
    • 高分化鳞癌：大量角化珠
    • 中分化鳞癌：少量角化珠
    • 低分化鳞癌：极少或无角化珠
• 基底细胞癌 (Basal cell carcinoma)
  • 由基底细胞发生的恶性肿瘤，曾称基底细胞上皮瘤
    • 好发部位：老年人面部
  • 肉眼特点
    • 肿瘤常形成溃疡，浸润破坏周围组织
    • 很少发生转移
  • 镜下特点
    • 肿瘤细胞形成团块、条索或腺样结构
    • 肿瘤细胞与基底细胞相似
• 腺癌 adenocarcinoma
  • 腺上皮发生的恶性肿瘤
  • 好发部位
    • 有腺体的部位均可发生腺癌
    • 多见于胃肠道、子宫内膜、乳腺、甲状腺和胰腺等处
  • 肉眼特点
    • 可呈息肉状、菜花状、溃疡状、结节状
    • 切面灰白、质硬、边界不清
• 尿路上皮癌 urothelial carcinoma
  • 由尿路上皮（移形上皮）发生的恶性肿瘤
  • 好发部位：膀胱、输尿管、肾盂
  • 肉眼特点：肿瘤可呈乳头状、菜花状或扁平状
  • 镜下特点：
    • 大部分呈不规则乳头状结构，可见实性癌巢癌
    • 细胞大小不一，核分裂象多见
    • 根据癌细胞的分化，分为低级别和高级别两大类

良性间叶组织肿瘤

• 脂肪瘤 lipoma
• 平滑肌瘤 leiomyoma
• 血管瘤 hemangioma
• 纤维瘤 fibroma

恶性桨叶组织肿瘤

• 脂肪肉瘤 liposarcoma
• 平滑肌肉瘤 leiomyosarcoma
• 横纹肌肉瘤 rhabdomyosarcoma
• 纤维肉瘤 fibrosarcoma

骨肉瘤、骨巨细胞瘤

• 骨肉瘤 osteosarcoma
  • 骨母细胞发生的恶性肿瘤
  • 好发年龄：青少年多见
  • 好发部位：四肢长骨的干骺端
  • 肉眼特点：
    • 肿瘤破坏干骺端皮质及骨髓腔
    • 可侵犯周围的软组织
    • 可穿过骺板侵犯骨骺
    • 肿瘤内放射状新生骨在骨干处形成三角形 codman三角
  • 镜下特点
    • 肿瘤细胞呈梭形，三角形、多边形，异型性明显
    • 形成骨小梁样结构（肿瘤性成骨）
• 骨巨细胞瘤 giant cell tumor of bone
  • 具有局部侵袭性及复发倾向的原发性骨肿瘤
• 软骨肉瘤 chondrosarcoma
  • 由软骨细胞发生的恶性肿瘤

其他肿瘤

• 癌肉瘤 carcinosarcoma
  • 同一肿瘤中既有癌成分，又有肉瘤成分
  • 不同比例混合
  • 发生假说：上皮/间叶同时恶变；干细胞两向分化；癌诱导间质成分恶变
• 畸胎瘤 teratoma
  • 由多潜能生殖细胞发生的肿瘤，由两个或三个胚层的组织构成
• 黑痣与黑色素瘤
  • 黑痣 pigmented nevus
    • 皮肤黑色素细胞的良性增生性病变
    • 根据所在部位：皮内痣、交界痣、混合痣
  • 黑色素瘤 melanoma
    • 黑色素细胞发生的恶性肿瘤
    • 好发部位：多发生于足底、外阴及肛门周围皮肤
    • 黑色素瘤恶性度高，可经淋巴道和血道转移

癌细胞标记？CD20 etc