发热及退热药物

Fever and antipyretic drugs

前情提要

第一节 概述

正常体温的概念

体核温度：心、肺、脑和腹腔脏器等机体深部的温度（一般默认平均体核温度为37°C）

• 肝脏、脑和心脏代谢旺盛，约38°C
• 肾、胰腺和十二指肠温度略低
• 机体深部的血温可代表重要器官温度的均值

37°C，1851年，德国内科医生卡尔·温得利希

人类体核温度在逐年降低：人类每十年时间平均体温就会下降0.03°C，斯坦福大学

能量代谢与体温调节：

机体产热方式

1. ATP 水解产热（骨骼肌收缩等）
2. 棕色脂肪产热（UCP1）
3. 代谢产热（糖脂氨基酸）

机体散热方式

• 出汗（最主要方式）主要靠血管收缩及扩张调节
• 鼻孔呼气
• 口呼气/哈欠
• 热辐射
• 尿液及粪便

二、体温升高

elevated body temperature

体温升高（>0.5°C）

• 生理性：剧烈运动、女性月经前期与妊娠期、应激（不伴随体温调定点的变化）
• 病理性：发热fever（等于调定点）、过热hyperthermia（高于调定点）

（一）发热Fever的概念

发热激活物/致热源——体温调节中枢调定点上移——调节性体温升高（del>0.5°C）

（二）过热hyperthermia

被动性体温升高：过度产热、散热障碍、体温调节中枢功能障碍——体温超过调定水平

cpr.

体温调定点是否变化、是否有发热激活物

（三）体温过低

体温过低（低于36°C）：长期暴露在寒冷环境中、长期缺乏营养&代谢功能低下、甲状腺功能低下、其他原因

第二节 发热的原因和机制

一、发热激活物

• Fever是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。
• 能刺激机体产生内生致热原的物质都称为发热激活物。

二、发热激活物的种类

微生物及其产物 microbes and their products

• 革兰阴性细菌与内毒素
• 革兰阳性细菌与外毒素

发热绝大多数都是病毒感染引起的；双峰热/多峰热。

非微生物发热激活剂 non-microbe pyrogenic activator

• 抗原-抗体复合物（Ag-Ab complex）：系统性红斑狼疮、类风湿、皮肌炎、血型错配。（main.自身免疫病）
• 非传染性致炎刺激物(noninfectious inflammation-genesis irritants)：尿酸盐结晶，硅酸盐结晶，胶体，二氧化钍，金，组织坏死释放的发热激活物，花粉等
• 致热性类固醇(steroid)：睾酮中间代谢物本胆烷醇酮，石胆 酸

感染性发热/非感染性发热

三、内生致热原

(Endogenous pyrogen, EP)

• 机体某些细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。
• 种类
  • 白细胞介素-1 (interleukin-1, IL-1)
  • 白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6 )
  • 肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF)
  • 干扰素 (interferon, IFN)
  • 巨噬细胞炎症蛋白1 (macrophageinflammatory protein 1， MIP-1)
• 生成和释放
  • 产生EP的细胞：单核巨噬细胞、淋巴细胞、肿瘤细胞、其他细胞、脂肪细胞？
• 过程和机制
  • 
• 产EP细胞的激活（革兰阴性细菌）
  • 

单峰热：直接作用于体温调节中枢；

双峰热：第一峰多由于直接作用于体温调节中枢引起，第二峰由于产生另一种物质作用于体温调节中枢。

四、EP升高体温中枢“调定点”的机制

(Mechanisms ofset point elevation caused by EP)

1. 体温调节中枢 thermoregulation center
   • 正调节中枢：视前区-下丘脑前部；体温调定点控制区域/set point神经元：冷敏神经元、热敏神经元（冷热兴奋神经元比例不同、产生一定比例的波动）
   • 副调节中枢：中杏仁核、腹中膈；控制体温调定点/体温处于一定范围。
2. EP信号传入体温调节中枢的途径
   • 发热激活物——产EP细胞——EP——下丘脑体温调节中枢——体温调定点——体温
     • 透过下丘脑终板血管器（OVLT，允许EP透过）
     • 通过刺激迷走神经
     • 经血脑屏障直接进入
3. EP升高调定点的机制
   • EP并不直接作用于set point神经元，而是通过刺激相应的细胞或神经元，释放某些中枢介质来改变调定点。
   • 中枢发热介质
     • 前列腺素E2(PGE2)
     • 促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)
     • 环磷酸腺苷 (cAMP)
     • 中枢Na+/Ca2+ ↑
     • 一氧化氮 (NO)

       花生四烯酸转化为PGE2；阿司匹林抑制转化、副作用

       PGE2通过其四种受体亚型(EP1/EP3 EP2/EP4)(调节cAMP及Ca2+水平)，发挥生物学作用

   • 调定点上移的本质是POAH的热敏神经元被抑制（阈值升高，如从37°C升至39°C），而POAH的冷敏神经元被兴奋。
   • 调定点上移后，调节体温的功能依然正常，只不过在高水平（比如在39°C)下进行调节。
   • 调定点上移——体温升高：（同冷暴露）
     1. 发热激活物
     2. 下丘脑体温调定点上移后
     3. 促进棕色脂/肌肉/内脏产热、抑制血管扩张，减少散热
     4. 体温升高，与新调定点匹配
   • 调定点下调——体温恢复正常：（同热暴露）
     1. 治疗或不治疗，机体清除发热激活物
     2. 下丘脑体温调定点下移
     3. 促进血管扩张，增加散热、抑制棕色脂肪/肌肉/内脏产热
     4. 体温恢复正常
   • 过程收到中枢的严格调控，不同于过热
4. 热限febrile ceiling的存在
   • 发热时，负调节中枢会释放出某些内源性降温物质，阻止体温调定点无限上升
   • 这类物质被称为内生致冷原（Endogenous cryogen,EC)。
   • 内生致冷源
     • 精氨酸加压素(AVP)：视上核与室旁核合成，投射至下丘脑腹隔区的神经末梢释放。(桔抗或敲除AVP基因会使得动物体温升高）
     • α-黑素细胞刺激素(α-MSH)：室旁核分泌CRH → α-MSH
     • 膜联蛋白A1
     • 白细胞介素10（IL-10）

       激活EP时伴随激活产生EC；EC下降可能导致代谢增加

发病机制示意图

第三节 发热的时相及其热代谢特点

(Febrile phases and the characteristics of thermo-metabolism)

发热的时相

• 体温上升期 (Effervescence period)
  • 产热↑、散热↓、产热>散热、体温上升. 产热来源：寒战，棕色脂肪组织氧化，代谢率上升
• 高热持续期 (Persistent febrile period)
  • 产热和散热在较高水平上保持相对平衡
• 体温下降期 (Defervescence period)
  • 散热↑ 、产热↓ 、产热<散热，体温回降

异常体温——发热——热型

• 稽留热：
  • T持续在39-40°C，持续数天或数周
  • 24h波动范围不超过1°C
  • 急性传染病如：伤寒肺炎球菌性肺炎
• 弛张热：
  • 高温在39°C以上，
  • 24h波动范围超过1°C以上
  • 最低T仍高于正常
  • 败血症化脓性感染
• 间歇热：
  • 高热与正常体温交替有规律地反复出现
  • 高温在39°C以上数小时或几天
  • 低温在正常范围或以下数小时或几天
  • 常见于疟疾
• 不规则热：
  • 发热无规律、持续时间不定
  • 常见于流感、肿瘤

第四节 发热反应中机体的功能和代谢变化

(Functional and metabolicchanges induced by febrile response)

一、中枢神经系统

• 兴奋性提高
• 烦躁、失眠、谵语、幻觉
• 小儿高热易出现热惊厥

二、免疫系统

• 适度发热可使免疫系统功能增强
  • IL-1刺激T、B淋巴细胞增殖和增强吞噬细胞的活性
  • IL-6刺激B淋巴细胞增殖，诱导细胞毒淋巴细胞增殖，刺激急性期蛋白合成。
• 持续发热可造成免疫系统功能紊乱

三、消化系统功能改变

• 表现：食欲不振、腹泻、便秘等
• 机制：交感神经活动增加——消化液分泌减少——酶活性下降

四、循环系统

• 血温上升——刺激窦房结；交感-肾上腺髓质系统兴奋
• 心率上升、心肌收缩力上升
• 心输血量上升，心脏负荷增加

五、呼吸系统

• 血温上升
• 酸性代谢产物增加
• 呼吸中枢兴奋、呼吸加快

六、代谢的变化

Changes of metabolism

体温每升高1°C，基础代谢率升高13%

• 糖代谢：糖分解代谢↑，糖原贮备↓，乳酸↑
• 脂肪代谢：脂肪分解↑，脂肪贮备↓，酮症、消瘦
• 蛋白质代谢：蛋白质分解↑，负氮平衡
• 维生素代谢: 消耗增多；特别是维生素B和C。
• 水、电解质代谢:
  • 体温上升期: 尿量明显减少。高热
  • 持续期: 皮肤、呼吸道水分蒸发。体温下降期: 尿量恢复、大量出汗。

第五节 发热防治的病理生理基础

(Pathophysiological basis of prevention and treatment for fever)

一、发热对机体的利弊

• 利：有利于机体抵抗感染，清除对机体有害的治病因素。
  1. 从进化上看，
  2. 从临床观察看，
  3. 从机制看（增强机体免疫）

     酶最适温度、活性、代谢这一块

• 弊:
  1. 增大组织消耗，增大器官负担；
  2. 高热易致代谢旺盛的器官受损；
  3. 高热易致胎儿发育障碍；
  4. 发热使身体很不舒服，甚至致功能障碍，如高热惊厥。

二、治疗原则

1. 治疗原发病
2. 解热原则
   1. 对一般发热不急于解热
   2. 下列情况应及时解热:高热，心脏病患者，妊娠期妇女,恶性肿瘤患者
   3. 解热措施:药物解热:化学药物、激素、中药; 物理降温: 冷敷、酒精擦浴

退热药的种类

• 非甾体类（NSAIDs）FDA分为三大类
• 甾体类（SAIDs）：各类激素抗炎退热药 (糖皮质激素）

目前常用的都是非甾体类解热镇痛药；目前大部分退热药，通过抑制PGE2产生

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